ACTIE EN MECHANISME

- Paracetamol is een para-aminofenolderivaat met pijnstillende en koortsverlagende werking.
* Pijnstillende werking. Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend, maar lijkt voornamelijk te worden gemedieerd door de remming van centrale cyclo-oxygenase, met name COX-2, waardoor de prostaglandinesynthese afneemt. Het heeft ook een bepaald perifeer effect door de opwekking van pijnzenuwimpulsen te blokkeren. Een mogelijk perifeer effect wordt ook gesuggereerd door remming van de prostaglandinesynthese, activering van de CB1-cannabinoïdereceptor, modulatie van serotonerge of opiaatsignaleringsroutes, remming van de stikstofoxidesynthese of substantie P-geïnduceerde hyperalgesie.
* Koortsverlagend effect. Het werkt in op het thermoregulerende centrum in de hypothalamus en remt de prostaglandinesynthese en de effecten van endogene pyrogenen. Dit leidt tot perifere vaatverwijding, een verhoogde bloedtoevoer naar de huid en meer zweten, wat bijdraagt aan warmteverlies.
Bij dezelfde dosis wordt aangenomen dat het een vergelijkbare pijnstillende en koortsverlagende werking heeft als acetylsalicylzuur (ASA). De effecten zijn maximaal na 1-3 uur en houden 3-4 uur aan.
In tegenstelling tot ASA en andere NSAID's heeft het geen noemenswaardige ontstekingsremmende werking, behalve bij sommige niet-reumatische aandoeningen, hoewel dit niet significant is. Een voordeel ten opzichte van NSAID's is dat het niet alleen de prostaglandinesynthese in de maag niet remt, maar deze ook lijkt te verhogen, waardoor het geen gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaakt. Het heeft ook geen anti-plaatjeswerking.

SPECIALE WAARSCHUWINGEN

- Hoewel het de ontstekingen niet significant vermindert, zijn er zeer positieve effecten verkregen bij knieartrose, waarschijnlijk vanwege de pijnstillende werking.
- Monitoring:
* Nierfunctie en bloedbeeld bij patiënten die gedurende langere tijd worden behandeld.
* Leverfunctie bij aanvang van de behandeling en periodiek bij patiënten met een hoog risico op hepatotoxiciteit.

SENIOREN

Verminderde eliminatie is gemeld bij oudere patiënten. Sommige fabrikanten adviseren een dosisverlaging van 25% ten opzichte van jongvolwassenen, maar anderen achten deze voorzorgsmaatregel niet nodig.

PATIËNTENADVIES

- Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Inname zonder voedsel versnelt de pijnstillende werking, maar niet de intensiteit ervan.
- Overschrijd de aanbevolen dosering niet en gebruik het niet langer dan 10 dagen zonder medisch advies. Stop de behandeling zodra de symptomen verdwijnen.
- Raadpleeg uw arts en/of apotheker als de pijn na 5-10 dagen behandeling aanhoudt (3-5 dagen bij kinderen; 2 dagen bij pijn in de keel), als de koorts langer dan 3 dagen aanhoudt of als de symptomen verergeren of als er nieuwe symptomen optreden.
- Patiënten die regelmatig grote hoeveelheden alcohol consumeren (3 of meer drankjes per dag) moeten hun paracetamoldosering beperken om leverschade te voorkomen.
- Raadpleeg bij overdosering een arts en/of apotheker, ook als er geen symptomen optreden.

CONTRA-INDICATIES

- [ALLERGIE VOOR PARACETAMOL] of een ander bestanddeel van het medicijn.
- Ernstige en actieve leverziekte.

ZWANGERSCHAP

FDA-categorie B voor orale toediening en FDA-categorie C voor parenterale toediening. Er zijn geen reproductiestudies bij dieren uitgevoerd met de intraveneuze vorm van paracetamol. Orale studies hebben echter geen misvormingen of foetotoxische effecten aangetoond.
Paracetamol passeert de placenta. Er zijn verschillende cohortstudies uitgevoerd naar de veiligheid van orale paracetamol bij zwangere vrouwen. Deze studies lieten geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen, hartafwijkingen of miskramen zien. Er zijn aanwijzingen dat het gebruik ervan tijdens de laatste twee trimesters gepaard kan gaan met een verhoogd risico op piepende ademhaling in het eerste levensjaar.
Er zijn enkele geïsoleerde gevallen van ernstige bijwerkingen gemeld bij kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap paracetamol kregen, waaronder ernstige bloedarmoede, levertoxiciteit en nefrotoxiciteit (de laatste twee met dodelijke afloop). Deze symptomen leken echter het gevolg te zijn van een overdosis van de moeder.
Orale paracetamol wordt, in de aanbevolen dosering en correct gebruikt, beschouwd als een veilig pijnstillend/koortsverlagend middel tijdens de zwangerschap. Het is vlak voor de bevalling gebruikt bij vrouwen met koorts als gevolg van chorioamnionitis, waarbij significante verbeteringen in de toestand van de foetus en de pasgeborene werden waargenomen nadat de temperatuur van de moeder weer normaal was. Gebruik in hoge doses of gedurende langere perioden kan echter gepaard gaan met foetale hepatotoxiciteit.
Integendeel, vanwege het gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij zwangere vrouwen, wordt aanbevolen parenteraal gebruik te vermijden, tenzij de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Effecten op de vruchtbaarheid: In dierstudies veroorzaakte paracetamol bij hoge doses testisatrofie en verminderde spermatogenese. Het is niet bekend of deze gegevens geëxtrapoleerd kunnen worden naar mensen.

FARMACOKINETICA

Oraal, parenteraal, rectaal:
- Absorptie: De therapeutische Cp ligt rond de 10 mcg/ml.

INDICATIES

- [PIJN]. Symptomatische behandeling van lichte tot matige pijn, zoals:
* [HOOFDPIJN].
* [TOOTHAGIA].
* [DYSMENORROE].
* [SPIERPIJN] zoals [SAMENTREKKING], [TORTICOLLIS], [ONDERRUGPIJN], [ARTRITIS] of [REUMATOÏDE ARTRITIS].
* [NEURALGIE] zoals [ISCHIAS].
* Keelpijn.
* Postoperatieve of postpartumpijn.
- [KOORTS]. Symptomatische behandeling van koortsachtige aandoeningen.

INTERACTIES

Over het algemeen worden interacties met paracetamol niet als ernstig beschouwd vanwege het incidentele gebruik ervan. Interacties zijn alleen klinisch significant bij patiënten die met hoge doses worden behandeld, met name bij patiënten met andere risicofactoren voor levertoxiciteit, of bij patiënten die langdurig worden behandeld.

- NSAID. Paracetamol wordt vaak gebruikt in combinatie met andere pijnstillers, zoals ibuprofen, om koorts bij kinderen te behandelen. Toediening in combinatie met NSAID's of salicylaten in hoge doses en gedurende langere tijd kan echter het risico op nierschade verhogen. Daarom wordt aanbevolen de aanbevolen dosering niet te overschrijden en de gecombineerde behandeling tot het noodzakelijke minimum te beperken.

- Orale anticoagulantia. In tegenstelling tot NSAID's en aspirine heeft paracetamol geen antiplaatjeswerking en beïnvloedt het de bloedstolling niet per se. Daarom wordt het gebruikt als pijnstiller bij voorkeur bij patiënten die met orale anticoagulantia worden behandeld.

Bij langdurige behandeling met hoge doseringen, waarbij echter geen toxische doseringen worden bereikt, kan er echter een licht hepatotoxisch effect optreden, gekenmerkt door een afname van de productie van leverstollingsfactoren, waardoor de INR bij deze patiënten kan stijgen, met een risico op bloedingen.

Daarom wordt monitoring van deze parameter aanbevolen bij patiënten die met hoge doses worden behandeld. Het risico lijkt verwaarloosbaar bij behandelingen met een enkele dosis of bij langdurige behandelingen met doses < 2 g/24 uur.

- Busulfan. Risico op busulfantoxiciteit, aangezien paracetamol de glutathionspiegel verlaagt, de stof waaraan busulfan tijdens de eliminatie ervan gebonden is. Het wordt aanbevolen om de toediening van paracetamol te vermijden, of de blootstelling te beperken indien dit niet mogelijk is, in de 72 uur vóór en tijdens de behandeling met busulfan.

- Chlooramfenicol. Paracetamol kan de accumulatie van chlooramfenicol bevorderen door het metabolisme ervan in de lever te vertragen, met een risico op hematologische toxiciteit. Patiëntbewaking wordt aanbevolen.

- Geneesmiddelen die de maaglediging vertragen, zoals anticholinergica of exenatide. Deze vertraging kan de absorptie van paracetamol en het begin van de werking vertragen, maar niet de intensiteit ervan.

- Hepatotoxische geneesmiddelen. Paracetamol in hoge doseringen heeft een hepatotoxisch effect. Het wordt aanbevolen gelijktijdig gebruik met andere hepatotoxische geneesmiddelen en alcohol te vermijden.

- Enzyminductoren (oestrogeenbevattende orale anticonceptiva, barbituraten, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine). Paracetamol wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450, waardoor de plasmaspiegels en therapeutische effecten ervan kunnen afnemen bij gelijktijdige toediening met een geneesmiddel dat het microsomale systeem in de lever krachtig induceert. Bovendien kan de inductor bij een overdosis paracetamol de levertoxiciteit verhogen door een verhoogde productie van toxische metabolieten die door dit enzymsysteem worden gegenereerd.

- Enzymremmers (imatinib, isoniazide, propranolol). Er zijn stijgingen in de plasmaspiegels van paracetamol gemeld bij geneesmiddelen die het metabolisme ervan remmen.

- Reverse transcriptaseremmers (didanosine, zidovudine). Paracetamol kan de hematologische toxiciteit van zidovudine versterken. Bovendien kunnen zowel didanosine als zidovudine paracetamol-geïnduceerde hepatotoxiciteit bevorderen.

- Lamotrigine. Paracetamol kan het metabolisme van lamotrigine versnellen, waardoor de therapeutische effecten afnemen.

- Ionenwisselaars (cholestyramine, colestipol). Mogelijke verminderde absorptie van paracetamol. Interval tussen toedieningen van één uur.

Studies hebben geen significante farmacokinetische interactie aangetoond met adefovir, amantadine, H2-blokkers of protonpompremmers, argatroban, chloroquine, erytromycine, lithium, methotrexaat, oseltamivir, sucralfaat, telmisartan of zolmitriptan. Er is geen enkele interactie gemeld met alfa-1-adrenerge blokkers (doxazosine, terazosine), furosemide, letrozol of zanamivir.

Paracetamol vermindert de uitscheiding van diazepam via de urine licht, hoewel de plasmawaarden onveranderd blijven.

Paracetamol heeft geen invloed op de immunogeniciteit van griepvaccins en kan de symptomen van bijwerkingen ervan verminderen.

LACTATIE

Paracetamol wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk, waarbij melkconcentraties van 10-15 mcg/ml (vergelijkbaar met plasma) 1-2 uur na een orale dosis van 650 mg worden bereikt. De blootstelling bij de zuigeling wordt geschat op 1-2% van de dosis van de moeder. Paracetamol en zijn metabolieten zijn niet aangetroffen in de urine van de zuigeling en er zijn geen bijwerkingen gemeld bij de zuigeling, met uitzondering van één geval van maculopapulaire huiduitslag, dat zonder gevolgen verdween toen de moeder stopte met het gebruik van paracetamol.
De American Academy of Pediatrics en de Wereldgezondheidsorganisatie beschouwen paracetamol als verenigbaar met borstvoeding.

KINDEREN

Paracetamol is een pijnstillend en koortsverlagend middel dat veel wordt gebruikt bij kinderen, inclusief peuters. Als algemene voorzorgsmaatregel dient het gebruik ervan bij kinderen jonger dan 3 jaar echter onder medisch toezicht te gebeuren en tot een minimum beperkt te worden.
Vanwege het risico op ernstige, mogelijk fatale vergiftiging, wordt aanbevolen de dosering bij kinderen nauwlettend te controleren en hogere doses dan aanbevolen te vermijden. Gebruik daarom de juiste formulering voor een nauwkeurige dosering, afgestemd op het gewicht van het kind.
Voor meer informatie over het gebruik bij kinderen raden wij u aan de dosering van de verschillende toedieningsvormen te raadplegen.

REGELS VOOR CORRECT BEHEER

Paracetamol kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Oraal innemen op een lege maag versnelt echter de werking van paracetamol, maar niet de intensiteit ervan. Als een snellere werking gewenst is, is het raadzaam om het zonder voedsel in te nemen.

DOSERING

- Volwassenen, oraal: 650 mg/4-6 uur. Maximale dosis 3,9 g/24 uur.
- Adolescenten van 14-18 jaar, oraal: 650 mg/4-6 uur. Maximale dosis 3,25 g/24 uur.
Zodra de symptomen verdwijnen, wordt de behandeling stopgezet.
Als de pijn aanhoudt (meestal 5-10 dagen bij volwassenen en de helft daarvan bij kinderen; 2 dagen bij pijn in de keel) of als de koorts aanhoudt (meestal 3 dagen), verergert of als er andere symptomen optreden, dient u uw arts te raadplegen.

DOSERING BIJ LEVERFALEN

Gebruik dit middel uitsluitend onder medisch toezicht. De leverfunctie dient bij aanvang van de behandeling en daarna periodiek te worden beoordeeld.
Het wordt aanbevolen om doses hoger dan 2 g/24 h (po) of 3 g (iv) te vermijden, met een minimale tussenpoos van ten minste 8 uur.

DOSERING BIJ NIERFALEN

Orale toediening:
- CLcr 50-90 ml/min: geen dosisaanpassing nodig.
- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 uur.
- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 uur.

VOORZORGSMAATREGELEN

- [NIERFALEN]. Patiënten die langdurig met hoge doses worden behandeld, kunnen last krijgen van bijwerkingen op de nieren. Daarom wordt controle van de nierfunctie aanbevolen. Patiënten met nierfalen in het eindstadium (CLcr < 10 ml/min) dienen de doses ten minste 8 uur uit elkaar te plaatsen. Bij incidenteel gebruik worden geen bijzondere problemen verwacht.

- [HEPATOTOXICITEIT]. Tijdens het levermetabolisme van paracetamol worden hepatotoxische stoffen zoals N-acetylbenzochinonimine gevormd. Deze stof wordt in kleine hoeveelheden geproduceerd via cytochroom P450-metabolisme, een minder belangrijke route voor paracetamol. Bij hoge doses paracetamol kan echter verzadiging van de basisroutes (glucuron- en sulfaatconjugatie) optreden, waardoor de rol van dit cytochroom toeneemt en benzochinon ontstaat. Deze stof wordt snel ontgift met een lager glutathionverbruik, waarbij het wordt omgezet in cysteïne en mercaptuurzuur, en via de urine wordt uitgescheiden. Bij een overmatige benzochinonproductie treedt glutathiondepletie op in de hepatocyt, wat leidt tot celschade, wat kan leiden tot levensbedreigende toxiciteit. Deze hepatotoxiciteit is een vertraagde bijwerking; de symptomen treden gewoonlijk 2 dagen na de overdosis op en zijn maximaal na 4-6 dagen.

Over het algemeen mag paracetamol niet langer dan 10 dagen zonder medisch advies worden gebruikt, en zolang de symptomen die aanleiding gaven tot het gebruik aanhouden. Het wordt ook niet aanbevolen de aanbevolen dagelijkse dosis van 4 g voor volwassenen of 60 mg/kg voor kinderen te overschrijden.

Vanwege de hepatotoxische effecten en rekening houdend met de indicaties en het alternatief voor andere pijnstillers en koortsverlagende middelen, wordt in het algemeen aanbevolen het gebruik ervan te vermijden bij patiënten met [LEVERZIEKTE], waaronder [LEVERFALEN], [HEPATITIS] of [LEVERCIRROSE], evenals bij patiënten met andere risico's op leverschade, zoals [CHRONISCH ALCOHOLISME], [HYPOVOLEMIE], [UITDROGING] of [ONDERVOEDING] met lage glutathionspiegels of behandeld met andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Bij patiënten bij wie dit niet mogelijk is, wordt geadviseerd het middel te gebruiken naar goeddunken van een arts, na een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen. Het wordt aanbevolen om de leverfunctie bij deze patiënten te beoordelen aan het begin van de behandeling en periodiek gedurende de behandeling. De maximale dosering mag niet hoger zijn dan 2 g/24 uur (oraal) of 3 g/24 uur (intraveneus).

- Salicylaatallergie: Patiënten die allergisch zijn voor aspirine, ervaren doorgaans geen kruisovergevoeligheidsreacties met paracetamol. Er zijn echter gevallen van milde bronchospasme gemeld bij patiënten die allergisch waren voor aspirine en die werden behandeld met paracetamol.

- [BLOEDDYSCRASIËN]. Paracetamol is in verband gebracht met hematologische aandoeningen zoals [LEUKOPENIE], [AGRANULOCYTOSE] of [NEUTROPENIE]. Bij langdurige behandeling kunnen periodieke bloedonderzoeken nodig zijn.

- Bepaling van de pancreasfunctie. Paracetamol kan de bentiromidetest verstoren omdat het wordt gemetaboliseerd tot arylamine, wat resulteert in een foutieve verhoging van para-aminobenzoëzuur. Het wordt aanbevolen om de paracetamolbehandeling ten minste drie dagen voor de test te staken.

BIJWERKINGEN

Paracetamol wordt over het algemeen goed verdragen en bijwerkingen komen zelden voor.
Bijwerkingen worden beschreven volgens de frequentie-intervallen, waarbij rekening wordt gehouden met zeer frequent (>10%), frequent (1-10%), niet frequent (0,1-1%), zelden (0,01-0,1%), zeer zelden (<0,01%) of met onbekende frequentie (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).

OVERDOSIS

Symptomen : Paracetamol kan zeer ernstige en mogelijk dodelijke vergiftiging veroorzaken. De toxiciteit kan beginnen bij een enkele dosis van 6 g bij volwassenen of 100 mg/kg bij kinderen. Doses boven 20-25 g zijn potentieel dodelijk. Chronische doses boven 4 g/24 uur kunnen leiden tot voorbijgaande hepatotoxiciteit. Patiënten die echter worden behandeld met andere hepatotoxische geneesmiddelen, enzyminductoren of chronisch alcoholisme, kunnen gevoeliger zijn voor de toxische effecten ervan, waardoor lagere doses nodig zijn om toxiciteit te veroorzaken.

Levertoxiciteit kan optreden bij paracetamol-Cp-waarden boven 120 mcg/ml na 4 uur en 30 mcg/ml na 12 uur. Waarden van 300 mcg/ml 4 uur na overdosering zijn bij 90% van de patiënten in verband gebracht met levertoxiciteit.

Een overdosis paracetamol verloopt volgens vier karakteristieke klinische stadia:

- Fase I: Treedt op binnen enkele uren na de overdosis en tot de eerste 24 uur. Het presenteert zich met algemene malaise, misselijkheid en braken, buikpijn, bleekheid, overmatig zweten en gebrek aan eetlust. De leverfunctie en leverwaarden zijn normaal.

- Fase II: treedt 24-36 uur na de overdosis op. Symptomen van leverschade beginnen zich te manifesteren, zoals buikpijn in het rechterbovenkwadrant en verhoogde transaminase- en bilirubinespiegels, evenals een verlengde protrombinetijd.

Fase III: Deze fase treedt 72-96 uur na de overdosis op en valt samen met de piek van de hepatotoxiciteit. Verhogingen van transaminasen tot 10.000 U/L of hoger, verhogingen van bilirubine, glucose, lactaat en fosfaat, en een verhoogde protrombinetijd kunnen optreden. De patiënt kan zich presenteren met encefalopathie en coma. Niertubulusnecrose en myocardbetrokkenheid zijn ook incidenteel gemeld. Dood kan optreden als gevolg van fulminant leverfalen met levernecrose.

- Fase IV: treedt 7-8 dagen na de overdosis op. Patiënten die de vorige fase hebben overleefd, herstellen.

Het risico op ernstige paracetamolvergiftiging hangt af van de toedieningsweg en de gebruiksomstandigheden. Ernstige vergiftiging wordt daarom niet verwacht bij overdosering met zetpillen (het kan worden verwacht bij inname, hoewel dit niet vaak voorkomt), of bij injecteerbare middelen (vanwege gebruik in ziekenhuizen, onder medisch toezicht, hoewel ernstige vergiftiging is opgetreden door een onjuiste dosering of volume van de injecteerbare oplossing). Het kan echter onder geen enkele omstandigheid worden uitgesloten.

Behandeling : Bij een orale overdosering, en bij voorkeur binnen 4 uur na inname, dient een maagpunctie en maagspoeling te worden uitgevoerd, samen met toediening van actieve kool, om de absorptie van paracetamol te verminderen.

N-acetylcysteïne is het specifieke tegengif bij een overdosis paracetamol. N-acetylcysteïne kan oraal worden gebruikt bij volwassenen en parenteraal bij volwassenen en kinderen.

- IV-weg: de toe te dienen dosis bedraagt 300 mg/kg, gedurende een periode van 20 uur en 15 minuten, volgens het volgende schema:

* Volwassenen: aanvankelijk 150 mg/kg (gelijk aan 0,75 ml/kg van een 20% waterige oplossing met pH 6,5) via een langzame IV-weg of verdund in 200 ml van een 5% glucoseserum, gedurende 15 min.

Vervolgens 50 mg/kg (0,25 ml/kg van een 20% waterige oplossing, met pH 6,5) verdund in 500 ml van een 5% glucoseserum in de vorm van een IV-infuus gedurende 4 uur.

Tenslotte 100 mg/kg (0,50 ml/kg van een 20% waterige oplossing, met pH 6,5) verdund in 1000 ml van een 5% glucoseserum in de vorm van een IV-infusie gedurende 16 uur.

* Kinderen: hetzelfde regime wordt toegepast, hoewel het volume van de infuusoplossingen wordt aangepast aan de leeftijd en het gewicht van het kind om longvasculaire congestie te voorkomen.

De werkzaamheid van parenterale behandeling met N-acetylcysteïne is maximaal wanneer het binnen 8 uur na de overdosis wordt toegediend. Daarna neemt de werkzaamheid geleidelijk af, totdat het na 3 uur niet meer effectief is.

De toediening van N-acetylcysteïne kan worden gestaakt wanneer de plasmaspiegels van paracetamol lager zijn dan 200 mcg/ml.

- Orale toediening (alleen voor volwassenen): Aanvankelijk 140 mg/kg, gevolgd door 17 doses van 70 mg/kg om de 4 uur. De dosis moet worden verdund in water, cola, sinaasappel- of druivensap tot een uiteindelijke concentratie van 5%, omdat het een onaangename smaak heeft en irritatie of sclerosering kan veroorzaken. Indien de dosis binnen 1 uur wordt uitgebraakt, moet deze worden herhaald.

Indien nodig wordt het verdund met water via een sonde in de twaalfvingerige darm toegediend.

Indien de patiënt symptomen van hepatotoxiciteit ervaart, dient de leverfunctie iedere 24 uur gecontroleerd te worden.

SAMENSTELLING

PARACETAMOL: 650 MILLIGRAM